A la hora de iniciar el tratamiento en pacientes diagnosticados de PTI se debe considerar el siguiente algoritmo de decisión, realizado por expertos del Grupo Español de Trombocitopenia Inmune (GEPTI) y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH):1
El tratamiento de 1ª línea para la PTI se administra, generalmente, en la presentación inicial de los pacientes con trombocitopenia profunda y/o manifestaciones hemorrágicas.1 Los agentes en esta categoría son, principalmente, corticosteroides e inmunoglobulinas (Ig i.v.).1
Glucocorticoides
Inmunoglobulinas intravenosas
La terapia inicial únicamente con inmunoglobulinas intravenosas (Ig i.v.) puede usarse en pacientes con contraindicaciones relevantes para la terapia con corticosteroides en dosis altas, o en enfermos que presenten un sangrado relevante.1
- Dosificación: 1 g/kg de Ig i.v. durante 1 o 2 días, como dosis única, repetida según sea necesario en función de la respuesta plaquetaria. En pacientes >65 años, inicio con dosis 0,4 g/kg durante 3-5 días.1
- Objetivo del tratamiento: se espera un aumento en el recuento plaquetario dentro de las 24-48 horas en hasta el 85% de los pacientes, aunque la respuesta suele ser transitoria y no durar más que 3-4 semanas.1
- Seguridad y tolerabilidad: los efectos secundarios más comunes son los dolores de cabeza, escalofríos, artralgia y dolor de espalda. Raramente se observan complicaciones graves, específicamente eventos trombóticos. Es importante la hidratación adecuada antes de la administración para aliviar el riesgo de lesión renal aguda.1
Transfusión de plaquetas
En general, no está indicada la transfusión de plaquetas en PTI. Sin embargo, en pacientes que presenten un sangrado que suponga un compromiso vital, se debe proceder a la transfusión de plaquetas, junto con la administración de Ig i.v. y metilprednisolona a dosis elevadas y de forma urgente.1
Se deben transfundir grandes cantidades de plaquetas de forma repetida cada pocas horas, y se debe valorar la efectividad principalmente por el cese del sangrado más que por el incremento en la cifra de plaquetas.1
Medidas adicionales
Se han de suspender todos aquellos fármacos que induzcan o faciliten el sangrado (antiagregantes, anticoagulantes, AINEs, etc.). En casos puntuales, se pueden añadir fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico.1
La mayoría de pacientes adultos recaerán después de la 1ª línea, momento en que se recomiendan las terapias de 2ª línea.1
No existe un recuento de plaquetas específico que determine cuándo se debe iniciar y la decisión se debe tomar fundamentalmente en función de la clínica hemorrágica y las preferencias del propio paciente. El objetivo es conseguir reducir la toxicidad de los tratamientos inmunosupresores a largo plazo.1
Según las Guías del GEPTI sobre el manejo de la PTI primaria, la terapia de elección de 2ª línea en la mayoría de pacientes debe ser TPO-RA, dado su excelente perfil entre eficacia y seguridad, y de la experiencia existente con este tipo de fármacos.1
Agonistas del receptor de la trombopoyetina
Los agentes trombopoyéticos (TPO-RA) son actualmente la alternativa que ofrece una mayor eficacia y menor toxicidad en pacientes con PTI refractaria. Actúan a través de un mecanismo de acción en el que aumentan la producción plaquetaria al estimular el receptor de la trombopoyetina.1
En el momento de elaboración de la guía, se disponía de dos TPO-RA aprobados para la PTI, eltrombopag y romiplostin. Como se ha comentado, se consideran los fármacos de elección en la segunda línea, disponiéndose de estudios extensos de fase III, donde se ha demostrado la eficacia y la seguridad de ambos fármacos.6,7 En más del 80% de los pacientes se logra una respuesta, siendo estos agentes eficaces en pacientes con y sin esplenectomía, a cualquier edad y sin mostrar resistencia cruzada.8 Además, un porcentaje importante de los pacientes pueden interrumpir no solo otros tratamientos empleados para la PTI, sino también los propios TPO-RA manteniendo las cifras de plaquetas.1
Los TPO-RA generalmente se toleran bien en pacientes con PTI, con cefalea leve-moderada como el efecto secundario más común. Se recomienda la monitorización de las transaminasas para los pacientes con eltrombopag debido al riesgo de hepatotoxicidad.1
Dosificación
- Eltrombopag: 50 mg diarios en adultos (25 mg diarios en pacientes procedentes del este asiático), y con dosis diarias durante el ajuste de cifras de 25-75 mg. Presenta una vida media de 35 horas.1
- Romiplostin: 1 µg/ kg/semana subcutáneo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes requieren dosis de 3 µg/kg/semana para responder, por lo que en la práctica clínica se suele iniciar a 3 µg/kg/semana, llegando a una dosis máxima de 10 µ g/kg/semana. No se recomienda la administración cada 2 semanas, a no ser que el paciente esté en protocolo de discontinuación o con requerimiento de dosis muy bajas.1
- Avatrombopag: 20 mg diarios. Este agente es el de más reciente aprobación y debe administrarse con comidas, no presenta interacciones con los alimentos.9
Esplenectomía
El bazo tiene un papel clave en la regulación de la destrucción plaquetaria a través de fagocitosis mediada por la vía SYK. Además, es básico para la producción de anticuerpos frente a glucoproteínas de membrana plaquetaria.1
Por ello, la esplenectomía se considera el tratamiento con mayor tasa de remisiones completas duraderas, y debe realizarse en función de las comorbilidades, el estilo de vida y las preferencias del paciente.10
Generalmente, se recomienda en pacientes que hayan demostrado respuesta subóptima al menos a una línea adicional de tratamiento de 2ª línea. Su realización debe evitarse antes de que transcurran 12 meses desde el diagnóstico, ya que en una pequeña proporción de pacientes ocurre una mejoría o remisión espontánea de la PTI.1
No existen factores predictivos de la respuesta a la esplenectomía claramente definidos, aunque sujetos más jóvenes y de menor peso parecen mostrar mejores resultados.1,11
Eficacia
El 80% de los pacientes responden a la esplenectomía, manteniendo una cifra de plaquetas normal a los 5 años en algo más del 60% de los casos.12 La mayoría de las recaídas se producen en los 2 primeros años tras la esplenectomía, si bien no parece haber una estabilización definitiva.12
Seguridad
No se han definido contraindicaciones específicas de la intervención, aunque la tasa de morbilidad aumenta en relación con factores como la obesidad, la edad avanzada y la pluripatología crónica.12
El 10% de los pacientes intervenidos por vía laparoscópica y el 13% de los intervenidos por laparotomía presentan complicaciones durante la intervención, y la mortalidad es del 0,2 y 1% para cada procedimiento, respectivamente.1
Rituximab
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20 presente en los linfocitos B. Se utiliza en pacientes con PTI refractaria en una dosis de 375 mg/m2/semana (como infusión intravenosa) durante 4 semanas.1
Eficacia
Las tasas de respuestas son del 62,5%, con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 5,5 semanas y una duración de la misma de 10,5 meses. Las respuestas son más duraderas en el grupo de sujetos que consiguen respuestas completas frente a los que obtienen respuestas parciales.13
A pesar de que las tasas de respuestas iniciales sean del 60%, solo el 20-30% de los pacientes logran una remisión a largo plazo durante más de 3-5 años. Aun así, vale la pena considerar que incluso una respuesta sostenida de 12-18 meses puede tener un efecto significativo y positivo en la calidad de vida del paciente.13
Varios estudios clínicos mostraron que, en mujeres jóvenes, un curso de rituximab administrado antes de la fase crónica (duración de la PTI < 12 meses) puede conducir a tasas de respuesta y al menos tasas de remisión a medio plazo comparables a las obtenidas con la esplenectomía.13 Un estudio clínico prospectivo ha mostrado que, aunque de manera global no hay diferencia de respuesta según el sexo, en el subgrupo de mujeres de menos de 40 años las respuestas tienden a ser mejores.14 Además, las respuestas a rituximab parecen ser mejores si se emplea tras la esplenectomía.15
Seguridad y tolerabilidad
Generalmente, los efectos secundarios son leves y transitorios, más infrecuentes en las siguientes dosis, y estos se reducen y limitan con la premedicación.1
Los más destacables son los relacionados con la primera infusión (náuseas, escalofríos, rinitis, urticaria con sensación de sofoco, hipertensión, erupción, fiebre, prurito, irritación de garganta e hipotensión). También se ha descrito la reactivación de la infección por VHB, y – raramente – del poliomavirus JC, causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva.1
Fostamatinib
Fostamatinib es un profármaco inhibidor de la cinasa Syk. A través de su mecanismo de acción, reduce la eliminación mediada por el receptor de Fc de las plaquetas recubiertas de autoanticuerpos en el bazo.1
Se inicia a 100 mg 2 veces al día y se puede aumentar a 150 mg 2 veces al día después de 4 semanas si el recuento de plaquetas es inadecuado. Si no hay respuesta después de 4 semanas a la dosis más alta, el medicamento debe ser discontinuado.1
Eficacia
En dos ensayos controlados aleatorizados doble ciego de pacientes muy pretratados que presentaban PTI grave o refractaria y una mediana de duración de la enfermedad de 8,5 años, la tasa de respuesta global fue del 43% con fostamatinib (vs. 14% con placebo) y la tasa de respuesta estable fue del 18% con fostamatinib (vs. 2% con placebo).16
Seguridad y tolerabilidad
Al igual que con varios inhibidores de tirosina cinasa, los efectos secundarios más relevantes y frecuentes son la hipertensión y los gastrointestinales (náuseas, diarrea).1
Referencias:
1. Grupo de Trabajo de la SEHH y GEPTI. Directrices de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la PTI. 2021. Disponible en: https://www.gepti.es/images/stories/recursos/2022/02/GUIA-PTI-2021.pdf
2. Provan D, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-817.
3. Neunert C, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(23):3829-66.
4. Mithoowani S, et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2016;3(10):e489-e96.
5. Alpdogan O, et al. Efficacy of high-dose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1998;103(4):1061-3.
6. Kuter DJ, et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol. 2013;161(3):411-23.
7. Saleh MN, et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013;121(3):537-45
8. González-Porras JR, et al. Switching thrombopoietin receptor agonist treatments in patients with primary immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol. 2019;10:2040620719837906.
9. Jurczak W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018;183(3):479-90.
10. Chaturvedi S, et al. Splenectomy for immune thrombocytopenia: down but not out. Blood. 2018;131(11):1172-82.
11. Zychowicz A, Radkowiak D, Lasek A, et al. Laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenia in patients with a very low platelet count. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2018;13(2):157-63.
12. Radkowiak D, et al. 20 years’ experience with laparoscopic splenectomy. Single center outcomes of a cohort study of 500 cases. Int J Surg. 2018;52:285-92.
13. Lucchini E, Zaja F, Bussel J. Rituximab in the treatment of immune thrombocytopenia: what is the role of this agent in 2019? Haematologica. 2019;104(6):1124-35.
14. Deshayes S, Khellaf M, Zarour A, et al. Long-term safety and efficacy
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registry ITP-ritux. Am J Hematol. 2019;94(12):1314-24.
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16. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al. Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo-controlled trials. Am J Hematol. 2018;93(7):921-30.
