En el tratamiento de la mastocitosis sistémica avanzada (MS avanzada), tendremos presente las siguientes consideraciones:1,2

 

 

 

La terapia para administrar dependerá de múltiples factores, tales como el tipo de MS avanzada o los síntomas que padezca el paciente. De esta manera, se pueden diferenciar los siguientes ángulos de tratamiento.3

La mayoría de pacientes requieren terapias anti-mediadoras, para prevenir y/o minimizar los problemas y sintomatología relacionados con la activación de mediadores de mastocitos. En una primera línea, los principales fármacos utilizados son:1-3

  • Antihistamínicos anti-H1.
  • Antagonistas de los receptores H2.
  • Estabilizadores de la liberación mastocitaria.

 

Solo una minoría de los pacientes con MS son potenciales candidatos a fármacos citorreductores. En general, los enfoques citorreductores suelen estar restringidos a pacientes diagnosticados con MS avanzada (es decir, MSA, MS-NHA o LM). Raramente, la citorreducción podría recomendarse para un pequeño subconjunto de pacientes que presentan MSI altamente sintomático refractario a los fármacos anti-mediadores convencionales.1-3 En caso de MS-NHA, se debe valorar si el componente neoplásico hematológico asociado requiere abordaje inmediato.

Según las guías de mastocitosis NCCN 2022, los regímenes citorreductores preferentes son midostaurina y avapritinib.1

Estos dos tratamientos están aprobados por la EMA.1

Actualmente, solo Rydapt® (midostaurina) está financiado por el Sistema Nacional de Salud (SNS) en la indicación de MS avanzada.

La midostaurina es un inhibidor multikinasa que tiene como diana las formas mutantes de Fms-like TK3 (FLT3), KIT (tanto silvestre como con mutación D816V), y otras kinasas tales como KDR, FGFR, VEGFR2, proteína de fusión FIP1L1/PDGFRα, y miembros de la familia PKC.4,5

En el ensayo clínico global de fase 2 (CPKC412D2201) participaron 116 pacientes con SM avanzada. La población principal se compuso de 89 pacientes (16 con MSA, 57 con MS-NHA, y 16 con LM). Los pacientes se trataron con midostaurina 100 mg BID.6

En referencia a los datos de eficacia, la respuesta global (siguiendo los criterios convencionales) fue del 60%. Un 45% de los pacientes experimentó una respuesta mayor, y un 15% experimentó una respuesta parcial. La tasa de respuesta fue del 75% en pacientes con MSA, del 58% en MS-NHA, y del 50% en LM.6

Después de un seguimiento medio de 26 meses (rango de 12 a 54 semanas), la duración media de la respuesta fue de 12,7 meses en los pacientes MS-NHA, y no se alcanzó en los pacientes MSA y LM. Las respuestas ocurrieron independientemente del estado de KITD816V. Además, los pacientes reportaron una mejora en los síntomas relacionados con la enfermedad después del tratamiento. La supervivencia media para los subgrupos de MSA, MS-NHA y LM fue de “no alcanzada”, 20,7 meses y 9,4 meses, respectivamente.6

En referencia a los datos de seguridad de midostaurina, los efectos adversos más frecuentes (todos los grados/grados 3-4) fueron náuseas (79%/6%), vómitos (66%/6%), diarrea (54%/3%) y fatiga (28%/9%). La neutropenia, anemia, y trombocitopenia de nueva aparición o de grado 3-4 ocurrió en un 24%, 41%, y 29% de los pacientes, respectivamente; muchos de estos pacientes tenían citopenias preexistentes.6

Avapritinib es una molécula pequeña inhibidora de kinasa que inhibe selectivamente KIT, incluyendo la mutación KITD816V, a concentraciones subnanomolares, y también inhibe de manera potente a la mutación PDGFRA D842V.7-8

El fármaco es altamente selectivo, con actividad limitada aparte de las kinasas KIT y PDGFRA, y ha demostrado actividad en modelos murinos de mastocitosis.7-8

En un ensayo clínico de fase 1 (Explorer; NCT02561988) participaron 80 pacientes con MS avanzada (48 fueron evaluables con los criterios de la International Working Group modificados). La respuesta global (ORR) y la respuesta completa (CR/CRh) fueron del 77% y 13%, respectivamente, y las respuestas se observaron en todos los subtipos de MS.9

Las razones de discontinuación del tratamiento incluyeron progresión de la enfermedad (33%), efectos adversos (33%) y respuesta inadecuada (17%). Notablemente, ocurrió sangrado intracraneal no traumático en 6/80 (8%) de los pacientes; el protocolo fue modificado para manejar trombocitopenia severa con una interrupción/reducción de dosis estricta y soporte en forma de plaquetas. La dosis de inicio en pacientes con MS avanzada se determinó en 200 mg una vez al día.9

 

 


Referencias:

1. Escribano L, Álvarez-Twose, Matito A, et al. Factores potencialmente desencadenantes de la liberación de mediadores mastocitarios. CLMast, SESCAM y REMA. 2022. Disponible en: https://www.mastocitosis.com/images/stories/Protocolos-REMA-Mayo-2022.pdf. 2. Gerds AT, Gotlib J, Ali H, et al. Systemic Mastocytosis. Version 1.2022. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. April 14, 2022. 3. Piris-Villaespesa M, Álvarez-Twose I. Front Pharmacol. 2020; 11: 443. 4. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2021 Apr 1;96(4):508-525. 5. Fabbro D, Ruetz S, Bodis S, et al. PKC412--a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential. Anticancer Drug Des. 2000 Feb;15(1):17-28. 6. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016 Jun 30;374(26):2530-41. 7. Evans EK, Hodous BL, Gardino AK, et al. BLU-285, the first selective inhibitor of PDGFR alpha D842V and KIT exon 17 mutants. Cancer Res. 2015;75(15):791. 8. Evans EK, Gardino AK, Kim JL. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690. 9. Gotlib J, Radia D, George T, et al. Avapritinib Induces Responses in Patients with Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM), Regardless of Prior Midostaurin Therapy. European Society of Hematology Annual Meeting; Abstract EP1079. 2019

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